Лактони в рослинах і добавках - типи, властивості та медичні перспективи

Подібно до того, як у нашому організмі циркулює безліч речовин, що впливають на здоров'я, те саме можна сказати і про рослини. Багато компонентів рослин позитивно впливають не лише на них самих, але й на нас, коли ми їх споживаємо. Такі інгредієнти, як поліфеноли, флавоноїди, алкалоїди та стерини добре відомі. Про лактони говорять менше, але це не повинно применшувати їхніх властивостей. Лактони вже давно надихають вчених на розробку нових ліків, які допомагають пацієнтам з багатьма недугами. Також у деяких дуже популярних добавках, таких як гінкго білоба або ашвагандха, ми знаходимо лактони, які відповідають за їхні оздоровчі ефекти. У цій статті ми обговоримо , які типи лактонів зустрічаються в природі, де вони зустрічаються і за що відповідають, а також чого ми можемо очікувати від них у майбутньому. Читайте до кінця!

• Що таке лактони? Визначення та властивості
• Приклади природних лактонів, які використовуються в дієтичних добавках
• Поділ і класифікація лактонів
• Промислове застосування лактонів
• Підсумок

Що таке лактони? Визначення та властивості

Лактони - це біологічно активні сполуки, які містяться в багатьох рослинах, а також у грибах, бактеріях, морських губках та інших організмах. Багато з них є ароматичними речовинами, які надають рослинам запаху, а іноді й смаку. Однак вони не такі дрібні і не такі леткі, як речовини, що містяться в ефірних оліях. У них може міститися лише невелика кількість лактонів, оскільки їхня маса занадто велика, щоб ефективно пройти дистиляцію. Натомість ароматом лактонів можна насолоджуватися, обираючи абсолютні (наприклад, жасмин) або пресовані ефірні олії (наприклад, бергамот) замість дистильованих.

Хімічно їх можна класифікувати як внутрішньомолекулярні циклічні складні ефіри гідроксикислот з різним розміром кільця[1]. Завдяки стабільності кільцевої структури найпоширенішими є γ- та δ-лактони з п'яти- та шестичленними кільцями. Грецькі літери використовуються лише для позначення розміру лактонного кільця. Так, наприклад, всі γ-лактони мають п'ятичленні кільця, а всі ε-лактони - семичленні.

Сполуки з лактонним фрагментом можуть мати абсолютно різні вуглецеві скелети і можуть бути віднесені до різних класів сполук, таких як сесквітерпенові лактони, кумарини або лактони зі стероїдним скелетом.

Хімічні скелети - це послідовно α-, β-, γ-, δ-лактони.

Найменшими сполуками цього класу є α-, β-, γ-, δ- і ω-лактони. Вони містять 3-, 4-, 5-, 6- і 7-членні кільця відповідно. Висока стабільність лактонних кілець визначає широке розповсюдження γ- і δ-лактонів у природі. Підраховано, що в природі зустрічається понад 3000 γ-лактонів. З іншого боку, α-лактони можна отримати лише синтетичним шляхом[2].

Така різноманітність робить цю групу надзвичайно цікавою, оскільки вона проявляє ряд важливих хімічних і біологічних властивостей[1]. Серед цих властивостей найчастіше згадуються

• цитотоксична,
• протизапальна,
• протималярійна,
• противірусна,
• антимікробна.

Лактони та їхні похідні розглядаються як кандидати на заповнення прогалини у фармакології, що утворилася внаслідок поширення патогенних бактерій, стійких до звичайних антибіотиків. При цьому варто зазначити, що лактони вже давно використовуються в медицині. Наприклад, антибіотик еритроміцин має 14-членне лактонне кільце на додаток до інших функціональних груп.

Приклади природних лактонів, які використовуються в дієтичних добавках

Почнемо з практичної інформації, тобто з того, які лактони ви можете приймати у вигляді дієтичних добавок, щоб реально покращити своє здоров'я. Ви дізнаєтеся класифікацію та хімічні деталі пізніше в цій статті.

Терпенові лактони

Екстракт гінкго білоба є одним з основних джерел лактонів у харчових добавках. Стандартні екстракти містять 6% терпенових лактонів. Ці лактони складаються з білобалідів і гінкголідів, основних активних речовин гінкго, що відповідають за більшість його корисних властивостей[3]. Гінкголіди - це дитерпенові лактони, тоді як білобалід - тритерпеновий лактон (точніше, сесквітерпеновий трилактон). У загальному пулі лактонів гінкголіди складають 3,1, а білобаліди - 2,9 відсоткових пункти.

Вітаноліди

Це основна група активних речовин у відомій адаптогенній рослині Vitania sluggishis, відомій як Ашвагандха. Її основна сфера застосування - адаптогенна дія, тобто підвищення стійкості до стресових станів. Однак спектр оздоровчих властивостей набагато ширший.

Вітаноліди - це група природних лактонних тритерпеноїдів[4]. Оздоровчі властивості лактонів з Ашвагандхи настільки цінні, що робляться численні спроби синтезувати їх і створити похідні з ще більшим потенціалом.

Артемізинін

Артемізинін- це сесквітерпеновий лактон, виділений з полинової трави(Artemisia annua). Він використовується в добавках для підтримки імунної системи та як протизапальний засіб.

Згідно з дослідженнями, артемізинін ефективний як проти лікарсько-стійких, так і проти церебральних штамів Plasmodium falciparum, що викликають малярію[5].

У родині айстрових, особливо у видах роду Artemisia [6], міститься набагато більше різних сесквітерпенових лактонів, ніж артемізинін, і не тільки артемізинін. Антимікробна активність сесквітерпенів може бути пов'язана зі змінами в синтезі білків, зміною клітинної проникності або взаємодією з фосфоліпідами клітинної стінки, що порушує цілісність мембран[1].

Екдистероїди

Такі рослини, як Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides або Spinacia oleracea (тобто шпинат звичайний) містять екдистероїди, які мають лактонову структуру. Приклади включають аджугалактон, або картамостерон[7].

Джерело графіки - doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Кавалактони

Це активні речовини, що містяться в метистиновому перці, або кава-каві. У Польщі, на жаль, кава-кава не дозволена для використання в харчових продуктах, але в США, наприклад, можна придбати екстракти кава-кави в капсулах зі стандартизованими кавалактонами[8]. Серед них є багато різних речовин, але 6 перераховані як основні - їхні скелети показані на графіку нижче.

Джерело графіку - doi: 10.3390/nu12103044

Монаколін К

Хімічно монаколін К має структуру лактону, що містить ефірне кільце. Його дія аналогічна синтетичним статинам, а при перетворенні в активну кислотну форму він стає інгібітором ферменту, відповідального за синтез холестерину в організмі (це інгібітор ГМГ-КоА-редуктази)[9]. Група експертів EFSA вважала, що монаколін К у формі лактону ідентичний до лозастатину, активного інгредієнта кількох лікарських засобів, дозволених для лікування гіперхолестеринемії в ЄС. З цієї причини нормативні документи обмежили дозволене добове споживання монаколіну К з харчових добавок дозами менше 3 мг.

Поділ і класифікація лактонів

Ми коротко обговоримо найчисленніші та найпоширеніші групи лактонів.

[цей розділ дещо нудний, але в короткому викладі міститься хімічна інформація, і тут спостерігається велика насиченість характерними ключовими словами; я б зробив його у вигляді випадаючої гармошки, як це робиться в розділах з питаннями і відповідями].

γ-лактони

Це 5-членні лактони. γ-лактони присутні в структурі декількох природних продуктів, таких як γ-насичений бутиролактон і α-β-ненасичені бутеноліди. Бутеноліди проявляють цікаві біологічні властивості, наприклад[2]:

• 3-метил-2Н-фуро[2,3-c]піран-2-он проявляє сильну гербіцидну активність,
• флупірадіфурон - ефективний інсектицид,
• рубролідій М та базидалін проявляють протиракові властивості,
• 5-октилфуран-2(5Н)-он проявляє протиобростаючу активність.

Бутеноліди та бутиролактони також відомі своїм характерним запахом, завдяки чому їх широко використовують у харчовій та парфумерній промисловості.

δ-лактони

6-членні лактони. Широко представлені в природі. Як і γ-лактони, δ-лактони можна розділити на насичені та α-β-ненасичені лактони, причому останні є найбільш поширеними. Фрагмент δ-лактону зустрічається в декількох природних сполуках з різноманітною біологічною активністю[2], таких як:

• інгібування протеази ВІЛ,
• індукція апоптозу (гоніоталамін та расфонін)
• протилейкемічну активність (диктіопірон С)
• протипухлинна (піронетин),
• лейшманіцидну,
• трипаніцидна,
• протигрибкову (аргентилактон),
• протимікробну,
• протизапальну.

Лактони середнього розміру

Ці лактони містять кільця від 8 до 11 членів. Найпоширенішими в природі є 10-членні декалактони. З природних 8-членних лактонів розрізняють окталактони А і В. Вони мають потенційну цитотоксичну активність проти клітин меланоми та колоректальної пухлини. Цефалоспороліди та соланделактони є іншими прикладами природних 8-членних лактонів[2].

Оксиліпіни, галіхолактон, неогаліхолактон і топсентоліди є деякими представниками 9-членних лактонів. Сім топсентолідів (A1, A2, B1, B2, B3, C1 і C2) показали помірну цитотоксичну активність проти ракових клітин людини. Антиміцинові дилактони відомі своїми антибіотичними та протигрибковими властивостями, а також здатністю індукувати апоптоз ракових клітин. Декалактони, або неаноліди, є найбільш вивченими природними лактонами середнього розміру і проявляють різноманітні біологічні властивості. Декаректин вирізняється своїм інгібуючим впливом на біосинтез холестерину.

Фталіди

Фталіди - це біциклічні молекули, утворені поєднанням γ-лактону та бензольного кільця. Вони є важливими органічними молекулами, що виробляються кількома родами рослин родини апіасових (Apiaceae). Ці сполуки також зустрічаються в Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae та Magnoliaceae.

Цей клас сполук вивчається з 18 століття, і в літературі є численні повідомлення про його різноманітне етноботанічне використання та біологічну активність. Наприклад:

• (S)-3-n-бутилфталід продається як протисудомний препарат для лікування церебральної ішемії,
• ізопестацин має протигрибкові та антиоксидантні властивості,
• фусцинарин має антиамнестичну дію,
• (±)-концентриколід має противірусну активність.

Фталіди також проявляють протимікробні, антиагрегантні та знеболювальні властивості.

Кумарини

Це вторинні метаболіти рослин і грибів. Ці гетероциклічні сполуки містять бензольне кільце, пов'язане з α-піроном. Вони привертають увагу своїми противірусними, протираковими властивостями, профілактикою хвороби Альцгеймера, антидепресантами, антибіотиками (арміларин), протизапальними (скополетин) та антикоагулянтами (варфарин і дикумарол).

Кумарини широко використовуються в косметичній, барвниковій та харчовій промисловості, а також як люмінесцентні матеріали.

Фуранокумарини

Сполуки, що містять фуранове кільце, пов'язане з кумариновим скелетом. Вони виробляються рослинами у відповідь на стрес і як захист від хижаків, таких як грибки, бактерії та комахи. Фуранокумарини використовуються для лікування шкірних захворювань.

Спіролактони

Це природні сполуки, які складають велику родину структурно різноманітних молекул з широким спектром біологічної активності:

• протимікробну (спіроіндикумід А),
• протигрибкову (перренніпорід А)
• протизапальну (абіспірозид А)
• протипаразитарну (плюмерицин),
• противірусну (бійоуянагін В),
• цитотоксичну (яошаненолід А).

Окрім природних сполук, до спіролактонів належать синтетичні стероїди, відомі як 17α-спіролактони. Найвідомішим представником цього класу є спіронолактон через його антагонізм до альдостерону, гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що асоціюється з гіпертонією, серцевою гіпертрофією та серцевим і судинним фіброзом.

Стриголактони

Це фітогормони, виділені з рослин родів Striga та Orobanche. Стриголактони стимулюють проростання насіння рослин-паразитів після виявлення хазяїна, регулюють ріст рослин, пригнічують проростання та опосередковують підземний хімічний зв'язок між рослинами та сусідніми організмами. Найвідоміші природні приклади мають трициклічне ABC ядро з γ-лактоном в якості одного з кілець та екзоциклічним D-кільцем бутеноліду. Таку структуру має 5-дезокситригол.

Стриголактони використовуються як ґрунтові добавки для боротьби з бур'янами, зменшуючи таким чином сільськогосподарські втрати, пов'язані з пошкодженням бур'янами. Ці сполуки індукують суїцидальне проростання. Тобто, сигнали, що випромінюються присутністю ізольованих ризосферних сполук або синтетичних аналогів, індукують проростання насіння паразитів без присутності хазяїна, що призводить до загибелі бур'янів.

Макролактони

Макролактони або макроциклічні лактони містять кільця з 12 або навіть більше членами. Їх можна класифікувати як оліди або діоліди.

Кукуоліди діють як феромони і використовуються багатьма тваринами для хімічної комунікації. Кукуолід X був ідентифікований як феромон, що приваблює самок жука Oryzaephilus surinamensis, шкідника кукурудзи та рису.

Макролактини - це макроліди, виділені зі штамів бактерій Bacillus та Actinomadura. Наразі в літературі описано 19 макролактинів (A-S). Їх біологічна активність варіюється від противірусної до протигрибкової. Наприклад, макролактін А виявляє потужну активність проти вірусу простого герпесу і може контролювати реплікацію ВІЛ в організмі людини. Макролактіни Т і В, з іншого боку, здатні пригнічувати грибки Alternaria solani і Pyricularia oryzae, а також бактерію Staphylococcus aureus. Далі йдуть хінолідоміцини А1, А2 і В1, з яких хінолідоміцини А1 і В1 пригнічують ріст різних ракових клітин, в тому числі і резистентних до ліків.

Мотивовані численними прикладами природних лактонів та їх широким спектром біологічної активності, хіміки, пов'язані з органічною хімією, звернули свою увагу на дизайн лактонних кілець.

Промислове застосування лактонів

Лактони є настільки цікавими речовинами, що не використати їхній потенціал було б ведмежою послугою. З цієї причини їх застосовують у різних галузях промисловості.

Лактони - це ароматичні сполуки, тому парфумерна промисловість є одним з найбільших бенефіціарів. Сенсорні властивості лактонів дозволяють отримувати незвичайні аромати, наприклад, запах жасмину, ванілі або котячої м'яти. Різні речовини зі структурою лактонів можна знайти на етикетках парфумів і парфумованої косметики.

Широке застосування вони знайшли також у сільському господарстві та садівництві. Деякі з лактонів мають дуже ефективну дію проти комах, паразитів та бур'янів.

Підсумок

Родина лактонів складається з тисяч різних речовин. Хоча вони мають спільний елемент у своїй структурі (лактонне кільце), вони можуть кардинально відрізнятися за своєю дією. У науково-популярних текстах їм приділяється не так багато уваги, як, наприклад, поліфенолам, але все ж є багато лактонів, які мають видатний вплив на здоров'я людини. Саме лактонам ми завдячуємо користю таких трав, як ашвагандха або гінго білоба. Наявність лактонів у природі та проведення додаткових досліджень відкриває перед вченими двері для отримання нових інструментів для розробки нових і кращих ліків для порятунку людських життів. Тримаємо кулаки за те, щоб ми змогли отримати максимальну користь від сили лактонів!

Джерела:

• Мазур М., Масловець Д. Антимікробна активність лактонів. Антибіотики (Базель). 2022 Sep 29;11(10):1327. doi: 10.3390/antibiotics11101327. PMID: 36289985; PMCID: PMC9598898.

• Sartori, Suélen & Nogueira, Marisa & Diaz, Gaspar. (2021). Лактони: класифікація, синтез, біологічна активність та промислове застосування. Tetrahedron. 84. 132001. 10.1016/j.tet.2021.132001.

• Mahadevan S, Park Y. Багатогранні терапевтичні переваги Ginkgo biloba L.: хімія, ефективність, безпека та застосування. J Food Sci. 2008 Jan;73(1):R14-9. doi: 10.1111/j.1750-3841.2007.00597.x. PMID: 18211362.

• Mirjalili MH, Moyano E, Bonfill M, Cusido RM, Palazón J. Стероїдні лактони з Withania somnifera, стародавньої рослини для нової медицини. Молекули. 2009;14(7):2373-2393. опублікована 3 липня 2009 р. doi:10.3390/molecules14072373

• Абдін М.З., Ісрар М., Рехман Р.У., Джайн С.К. Артемізинін, новий протималярійний препарат: біохімічні та молекулярні підходи для збільшення виробництва. Planta Med. 2003 Apr;69(4):289-99. doi: 10.1055/s-2003-38871. PMID: 12709893.

• Іванеску Б., Мирон А., Корчова А. Сесквітерпенові лактони з роду Artemisia: біологічна активність та методи аналізу. J Anal Methods Chem. 2015;2015:247685. doi:10.1155/2015/247685

• Bajguz, Andrzej та Bąkała, Iwona та Talarek, Marta. (2015). Розділ 5. Екдистероїди в рослинах та їх фармакологічні ефекти у хребетних тварин і людини. 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

• Bian T, Corral P, Wang Y та ін. Кава як клінічна поживна речовина: Обіцянки та виклики. Поживні речовини. 2020;12(10):3044. 5 жовтня 2020 р. doi:10.3390/nu12103044.

• EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), Younes M, Aggett P та ін. Науковий висновок щодо безпечності монаколінів у червоному дріжджовому рисі. EFSA J. 2018;16(8):e05368. Опубліковано 3 серпня 2018 р. doi:10.2903/j.efsa.2018.5368